3d aanwijzingen laten zien hoe oude tb drugs opnieuw sterk kunnen worden gemaakt


3d aanwijzingen laten zien hoe oude tb drugs opnieuw sterk kunnen worden gemaakt

Nieuw onderzoek dat de 3D-interacties van fluorochinolonen met de DNA-machines van de tuberculosebacterie bekijkt, leidt aan aanwijzingen die medicijnontwikkelaars kunnen helpen om deze oude anti-TB-drugs effectiever te maken - zelfs tegen resistente vormen van de infectieuze longziekte.

Een van de geteste geneesmiddelen, moxifloxacine (groen), interagereert met inwendige gebieden van het gyrase-enzym van de TB-bacterie (blauw en roze) en gebroken DNA (oranje en geel).

Beeldkrediet: Tim Blower

Twee papieren over het onderzoek - beide met een team van de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, MD - worden gepubliceerd in de Verrigtingen van de Nationale Academie van Wetenschappen .

Quinolones - een klasse van veelgebruikte breed spectrum synthetische antibiotica - werden in het begin van de jaren 60 ontwikkeld. Ze werden enkele jaren later gevolgd door meer krachtige versies genaamd fluoroquinolonen - gemaakt door het toevoegen van een fluoratoom aan het basismolecuul.

Alle quinolonen doden bacteriën op dezelfde manier door een enzym te blokkeren genaamd gyrase die essentieel is voor DNA synthese. Zonder gyrase valt het bacteriële DNA uit elkaar.

Maar, zoals met veel klassen antibiotica gebeurt, verdwijnen deze oude drugs snel hun effectiviteit als drugsbestendige stammen van ziektebacteriën - ook die welke tuberculose (TB) veroorzaken.

Op een meer optimistische notitie zegt James Berger, eerste auteur en professor in biofysica en biofysische chemie, echter:

"Ons werk helpt aan te tonen dat we niet nodig hebben - en inderdaad niet - niet opgeven voor fluorchinolonen, een langdurig wapen in de strijd tegen bacteriën die ziekte veroorzaken in het algemeen."

Hij zegt dat hun werk veelbelovende mogelijkheden om fluorochinolonen in te blazen in versies die zelfs tegen extensieve drugsbestendige TB kunnen werken, benadrukken.

Bevindingen wijzen op 'onontgonnen potentieel' voor het opwekken van fluoroquinolonen

Met behulp van röntgenkristallografie benadrukte prof. Berger en collega's de gedetailleerde 3D-structuur van de drugs die interactie hebben met gyrase in de TB-bacterie en ontdekte aanwijzingen waarom sommige drugs krachtiger zijn tegen de infectieuze longziekte dan anderen.

Ze gegenereerden 3D atoom-atoom-modellen van interacties tussen TB's gyrase en vijf verschillende fluoroquinolonen, waaronder een nieuwe, genaamd 8-methyl-moxifloxacine.

De modellen hebben hen geholpen om een ​​'zak' in het enzym te zien dat de medicijnen erin zitten en te zien hoe de medicijnen er op twee plaatsen kunnen omgaan.

Op een van de plaatsen in het enzym vond het team het mogelijk - in het geval van de TB-versie van gyrase - dat een eiwit bouwsteen wordt omgewisseld voor een die fluorochinolonen minder effectief maakt tegen TB.

En de onderzoekers vonden ook - tot hun verbazing - dat geen van de drugs die ze probeerden, helemaal op de andere plaats gingen.

Prof. Berger zegt dat deze bevindingen wijzen op onbenut potentieel voor het creëren van fluoroquinolonderivaten die aan beide plaatsen binden en daarmee hun interacties met gyrase verhogen.

Ook omdat de bacteriën resistentie kunnen ontwikkelen door een van de sites te veranderen - maar veel minder kans om dit te doen door beide sites te veranderen - dan zijn drugs die beide sites adresseren, meer kans om hun potentie te behouden, de auteurs voor te stellen.

De grootste verrassing kwam er echter toe toen het team ontdekte dat het fluoroquinolon met het sterkste anti-TB-effect de twee plaatsen niet heeft gebruikt - zij hebben hun kracht uitgeoefend door hun directe werking op DNA in de gyrase.

Prof. Berger concludeert:

Dit resultaat betekent dat de fluorochinolonen niet op de meest eenvoudige manier werken, en dat is een uitdaging voor drugsontwikkelaars. We moeten de chemie van deze medicijnen heroverwegen, maar dat zal waarschijnlijk nieuwe mogelijkheden bieden voor verbeteringen. '

TB infecteert ongeveer een derde van de wereldbevolking en in 2013 heeft het 1,5 miljoen levens geëist. Bijna een half miljoen wereldwijde gevallen van TB zijn multidrug resistent.

Ondertussen, Medical-Diag.com Onlangs geleerd dat sommige drugs die al goedgekeurd zijn voor de behandeling van aandoeningen zoals parasietinfectie en kanker, kunnen worden aangepast aan antibiotica om staph- en tuberculose-infecties te behandelen.

DIY Clothes! 5 DIY T Shirt Projects - Cool! (Video Medische En Professionele 2022).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Ziekte