Melanoom: 'intralesionele therapie is hier om te blijven'


Melanoom: 'intralesionele therapie is hier om te blijven'

Melanoma intralesionele therapie - of het nu gaat om monotherapie of in combinatie met checkpoint-remmers - is hier duidelijk te blijven, concludeerde een recente discussie op de jaarlijkse vergadering van HemOnc Melanoma en Cutaneous Malignancies in New York.

Onderzoekers zeggen intralesionele therapie - of het nu gaat om monotherapie of in combinatie met checkpoint-remmers - is effectief voor patiënten met melanoom.

In het debat sprak Merrick Ross, van het MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, voor de motion "Intralesional Monotherapy is here to stay"; Terwijl Robert Andtbacka, van het Huntsman Cancer Institute aan de Universiteit van Utah in Salt Lake City, het tegenstelde, een case voor combinatietherapie maakte.

Ross beschreef het spectrum van injecteerbare geavanceerde "onherstelbare" ziekte, en Ross beschreef hoe intralesionele therapie kan worden gebruikt voor stadium 3 B / C regionaal metastatische doorvoerziekte met of zonder knoopziekte; Stadium M1a (verre huid, zacht weefsel en nodale metastasen); En stadium M1a met een lage volume viscerale ziekte.

De dubbele behandelingsdoelstellingen zijn, zoals hij uitgelegd heeft, plaatselijke ablatieve therapie voor lokale ziektebestrijding (wat leidt tot palliatie / symptoombeheersing) en de inductie van systemische gastheer immuun-anti-tumoractiviteit. "U kunt zeer hoge concentraties geneesmiddel heel gemakkelijk leveren, waardoor u zeer goede Palliatie van symptomen - en duurzame controle kan genezing zijn, "zei Ross.

Ross schetste de drie belangrijkste intralesionale therapieën:

  • T-VEC (talimogene laherarepvec, Imlygic, OncoVEX): een herpes simplex virus type 1. Fase 3 voltooid. Al gelicentieerd
  • PV-10: een 10% oplossing van de kleurstof nam Bengalen toe. Fase 2 proef voltooid, fase 3 proeflopend
  • Coxsackie A21 virus [Cavatak, viralytica]: een natuurlijk voorkomende "common cold" intracellulaire adhesie moleculen 1 (ICAM1) gericht RNA virus. Fase 2 proef voltooid.

Door middel van een verscheidenheid aan mechanismen kunnen elk van deze middelen selectief tumorcellen invaden en lichten, wat leidt tot het vrijkomen van door tumor afgeleide antigenen die uiteindelijk het vermogen hebben om een ​​systemische T-cel gemedieerde antitumorrespons te versterken.

Het oncolytische immunotherapieconcept, dat Ross uitgelegd is, maakt deel uit van de immuuncyclus van kanker. "U begint met ablatie van de tumor, die tumorafledige antigenen zou uitdrukken, toen u de tumor vernietigt, zijn u primaire dendritische cellen om geactiveerde T-cellen uit te drukken die prolifereren En migreeren naar verre tumoren."

T-VEC 'stopt metastase door een vorm van immuunrespons'

Voor de rest van zijn presentatie richtte Ross zich op T-VEC en PV-10, de twee agenten waarvoor hij de meest klinische ervaring had.

In de fase 2 studie van PV-10, die plaatsvond in 80 patiënten, werd een volledige responsfrequentie van 24% bereikt in zowel de geïnjecteerde laesies als de onopgeloste "bystander lesions", met een ziektecontrole snelheid (DCR) van 71% Voor geïnjecteerde laesies en 55% voor bijstandslesies.

Om een ​​goede bijstandsreactie te krijgen, moeten patiënten een goed lokaal antwoord hebben, aangetoond dat de respons van CR en PR bijstand 67% is voor die patiënten met een sterke lokale respons, vergeleken met 5% voor degenen met een negatieve lokale reactie (P

Voor T-VEC in de fase 3 OPTiM trial werden 436 patiënten met injecteerbaar, niet-herleidbaar stadium 3B-4 melanoom gerandomiseerd 2: 1 bij intralesionele injecties van T-VEC (n = 295) of GM-CSF (n = 141).

Resultaten toonden een duurzame responsfrequentie (gedefinieerd als een objectief antwoord dat gedurende ten minste 6 maanden duurde) bij 16,3% van de T-VEC-patiënten tegen 2,1% van de GM-CSF-patiënten (P

Het objectieve algehele respons was 26,4% voor T-VEC versus 5,7% voor GM-CSF. Bovendien is het risico op het ontwikkelen van viscerale of botmetastase verminderd met 59% bij patiënten die met T-VEC werden behandeld, in vergelijking met GM-CSF-controles. "Dit suggereert dat een soort systemische immuunrespons ontwikkelde preventie van klinische viscerale metastasen heeft ontwikkeld," aldus Ross.

Op 12 maanden liet een tussentijdse overlevingsanalyse zien dat 73,7% van de T-VEC-patiënten overleefd hadden tegenover 69,4% van de GM-CSF-patiënten, wat de overlevingstendens voor T-VEC aangeeft. Een subgroepanalyse volgens het ziektebeeld vertoonde fase 3B / C, 4 M1a-patiënten (HR 0,57) had een aanzienlijk verbeterde overleving in vergelijking met fase 4 M1b / c patiënten (HR 1.07)

Samenvatting van de gegevens, zei Ross dat studies in stadium 3B / C melanoompatiënten hebben aangetoond dat responsfrequenties hoger waren voor intralesionele therapieën dan goedgekeurde systemische immunotherapie. Graad 3-4 bijwerkingen waren significant lager voor intralesionele therapieën (T-VEC

De introductie van checkpoint-remmers, zei Ross, zou de toxiciteit veranderen in een andere categorie. "Ik heb nog nooit een hypofyse verdwijnen of een colonbreuk met intralesionale therapieën, bijwerkingen die bij sommige controlepuntblokkers zijn gezien," zei hij.

Combinaties 'toevoegen geen toxiciteit'

Het geval voor de superioriteit van het combineren van intralesionele therapieën met checkpoint-remmers - zoals ipilimumab, nivolumab en pembrolizumab - Antbacka heeft gezegd dat reactietarieven met combinaties beter zijn dan bij beide behandelingen alleen en dat combinaties geen toxiciteit toebrengen.

In de Checkmate 067-trial van nivolumab plus ipilimumab was de beste verandering van de baseline in het doelleslesvolume 51,9% voor de combinatie, tegenover -34,5% voor nivolumab alleen en + 5,9% voor ipilimumab alleen. De 40% graad 3-4 bijwerkingsfrequentie die bij de combinatie werd gezien, was echter van belang. "Er zijn duidelijk patiënten die geen kandidaat zijn voor deze combinatie," zei Andtbacka.

Maar recente proeven die intralesionele therapieën combineren met controlepostremmers hebben aangetoond verbeterde immuunresponsen en geen aanwijzingen van verhoogde toxiciteit. Met name een fase 1b trial van ipilimumab plus T-VEC, die 18 patiënten ingeschreven heeft, vertoonde geen nieuwe veiligheidssignalen of dosisbeperkende toxiciteiten. De DCR was 72%, met duurzame responsen in 44% en de regressie van niet-geïnjecteerde non-viscerale en viscerale laesies in 39% (met 52% met meer dan 50% regressie).

In de aanstaande fase 1b MASTERKEY-265 trial van T-VEC plus pembrolizumab vertoonde een tussentijdse analyse van 21 patiënten om 17 weken een ORR van 56% en DCR van 69% voor de combinatie, zonder dat patiënten de behandeling moesten stoppen door bijwerkingen.

De fase 3 MASTERKEY-265 studie, die T-VEC plus pembrolizumab vergelijkt met placebo plus pembrolizumab, is zojuist geïnitieerd. Er wordt gehoopt dat de studie, die van plan is 660 patiënten aan te trekken, een definitief antwoord geeft op de vraag of het combineren van een virale oncolytische agent en een controlepuntremmer de resultaten verbetert en de bijwerkingen beïnvloedt.

Studies tonen aan dat de responscijfers die zijn gevonden in geavanceerde onherstelbare stadium 2/4 melanoom, sterker zijn voor combinatie therapieën (nivolumab plus ipilimumab 52%; T-VEC plus ipilimumab 50%; T-VEC plus pembrolizumab 56%) vergeleken met monotherapies (ipilimumab 6 -15%; pembrolizumab 27-38%; nivolumab 34-40%; T-VEC 26%).

"Waar checkpoint-remmers niet werken, kan dit het gevolg zijn van het gebrek aan lymfocyten. Intralesionele therapieën kunnen controleprecipieremmers versterken door de lymfocyten te verhogen," zei Antbacka.

Geplande proeven die andere combinaties onderzoeken omvatten een fase 2 van pembrolizumab plus IL-12 elektroporatie (een techniek die elektrische pulsen gebruikt om het therapiebereik binnen de les te verbeteren); Een fase 1b trial van pembrolizumab plus CVA21; En een fase trial van pembrolizumab plus -PV-10.

"Combinatie therapie is beter dan monotherapie bij gevorderd melanoom omdat er geen toegevoegde toxiciteit is en therapieën versterken het effect van controlepostremmers," zei Antbacka. "Monotherapie is duidelijk helemaal net zo goed als de combinatie."

Sanjiv Agarwala, voorzitter van de vergadering en moderator van St. Luke's Cancer Center in Bethlehem, PA, zei:

We moeten beseffen dat intralesionele therapie ergens niet over gaat, het is hier om te blijven. Het is een nieuw paradigma voor mogelijke combinaties, en misschien zal in de toekomst het ultieme melanoomregime worden met een intralesionele therapie met een systemische, checkpoint-remmer. Monotherapie is ook van toepassing op specifieke patiënten."

Immuuntherapie met TIL opgenomen in basisverzekering (Video Medische En Professionele 2018).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Ziekte