Tikkende van cellulaire klok bevordert seismische veranderingen in het chromatin landschap geassocieerd met veroudering


Tikkende van cellulaire klok bevordert seismische veranderingen in het chromatin landschap geassocieerd met veroudering

Menselijke cellen hebben, net als katten, een eindig aantal levens - zodra ze een bepaald aantal keren verdelen (gelukkig meer dan negen) veranderen ze vorm, vertragen hun tempo en stoppen ze uiteindelijk met elkaar, een fenomeen genaamd "cellulaire senescentie".

Biologen weten dat een cellulaire klok samengesteld uit structuren op het chromosomeinde, bekend als telomeren, vastlegt hoeveel "levens" een cel heeft uitgegeven. Tot nu toe hebben onderzoekers nog niet bepaald hoe de klok tikt, de aanpak van cellulaire vergetelheid signaleert.

In een studie gepubliceerd in 3 oktober 2010, uitgave van Natuurstructurele en Moleculaire Biologie , Een team onder leiding van Jan Karlseder, Ph.D., aan het Salk Instituut voor Biologische Studies, meldt dat als cellen afrekenen naar senescence en telomeren slijten, hun DNA ondergaan enorme veranderingen in de manier waarop het verpakt wordt. Deze veranderingen leiden waarschijnlijk tot wat we "veroudering" noemen.

"Vóór deze studie wisten we dat telomeren korter en korter worden als een celverdeling en dat wanneer ze kritische lengte bereiken, de cellen stoppen met delen of sterven," zei Karlseder, associate professor in het Laboratorium voor Moleculaire en Celbiologie. Vertaal het lokale signaal op chromosoom-eindjes tot een enorm signaal dat door de kern wordt gevoeld. Maar er was een grote kloof tussenin. '

Karlseder en postdoctorale collega Roddy O'Sullivan, Ph.D., begonnen de kloof te sluiten door het vergelijken van niveaus eiwitten genaamd histonen in jonge cellen-cellen die 30 keer verdeeld waren - met 'late middelbare' cellen, die 75 verdeeld waren Tijden en waren op de neerwaartse glijbaan naar de senescence, die zich voordoet bij 85 divisies. Histonproteïnen binden lineaire DNA-strengen en comprimeren ze in kerncomplexen, collectief aangeduid als chromatine.

Karlseder en O'Sullivan constateerden dat verouderende cellen simpelweg minder histonproteïne maakten dan jonge cellen. 'We waren verrast om te zien dat de histonniveaus daalden als cellen van de leeftijd', zei O'Sullivan, de eerste auteur van de studie. 'Deze eiwitten zijn overal nodig Het genoom, en daarom kan elke gebeurtenis die deze productielijn verstoort, invloed hebben op de stabiliteit van het gehele genoom."

Het team verrichtte vervolgens uitvoerige "time-lapse" -vergelijkingen van histonen in jonge tegen verouderende cellen en bevestigde dat gemarkeerde verschillen in het overvloed en de verscheidenheid van histonen in elke stap duidelijk waren, aangezien cellen door celverdeling verplaatst werden.

O'Sullivan noemt het "standaard" histonpatroon dat wordt weergegeven door jonge cellen "gelukkig, gezond chromatin." Daarentegen zegt hij dat verouderende cellen lijken stress te onderdrukken, omdat ze hun chromosomen dupliceren ter voorbereiding op celdeling en het probleem hebben om een ​​"gezond" chromatinpatroon te herstellen nadat de afdeling is voltooid.

Vergelijkingen van histonpatronen in cellen die van menselijke personen zijn genomen - een 9-versus 92-jarige-dramatisch spiegelende histontendensen die in cellijnen worden gezien. "Deze belangrijke experimenten suggereren dat wat we waarnemen in gekweekte cellen in een laboratoriuminstelling eigenlijk gebeurt en Is relevant voor veroudering in een bevolking, "zegt Karlseder.

De aanvang van ziekten die verband houden met veroudering, zoals kanker, wordt grotendeels toegeschreven aan DNA, of genetische schade. Maar deze studie suggereert dat de veroudering zelf oneindig complex is: die progressieve telomere verkorting verovert de chromosomale veroudering door de manier te veranderen die genen verstrengelen met histonen, zogenaamde "epigenetische" veranderingen. Hoe DNA interactieert met histonen heeft enorme impact op de vraag of genen uitgedrukt worden, vandaar de huidige intense interesse in de relatie van het epigenomische landschap tot de ziektetoestanden.

Reddingsexperimenten waarin het team cosmetisch verbeterde verouderingscellen bevestigde dat signalen die door eroderende telomeren werden uitgezonden epigenetische veranderingen veroorzaken. Wanneer verouderende cellen werden ontwikkeld om telomerase uit te drukken, vertoonden de cellen die versterkt zijn en de stubby telomeren herstellen en uitbreiden, de histonenwaarden die herinneren aan "gelukkig, gezond chromatine" en een gedeeltelijke terugkeer naar een jeugdig chromatineprofiel.

Let op dat u uw spaargeld zakt in schema's om uw telomeren te verlengen. Pas op dat u de cellen langzaam kunt laten groeien en dat u zogenaamde 'onsterfelijke' cellen kan genereren, 'aldus Karlseder. U een stap dichter bij de ontwikkeling van kankercel."

Tot nu toe heeft het Karlseder laboratorium zich meestal gericht op interacties tussen telomeren en DNA reparatie mechanismen. Deze paper duwt ze nu op het gebied van epigenetica. 'We zullen doorgaan met epigenetische veranderingen in cellen op verschillende leeftijden,' zegt Karlseder. 'Nu willen we vaststellen of histon-veranderingen een lineair proces volgen of of ze inpikken als we ouder worden."

Ook bijdragen aan dit werk waren Stuart Schreiber, Ph.D., van het Breed Instituut van Harvard en MIT en Howard Hughes Medical Institute en zijn postdoctorale collega Stefan Kubicek, Ph.D.

De studie werd gefinancierd door de National Institutes of Health, de George E. Hewitt Foundation for Medical Research en de Ernst Schering Research Foundation en de Europese Unie.

Bron: Salk Instituut

Calling All Cars: June Bug / Trailing the San Rafael Gang / Think Before You Shoot (Video Medische En Professionele 2019).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Gepensioneerden