Onderzoekers identificeren potentiële doelstelling voor borstkankertherapie


Onderzoekers identificeren potentiële doelstelling voor borstkankertherapie

Overexpressie of hyperactivatie van ErbB-celoppervlakreceptoren drijft de groei van veel borstkanker. Drugs, zoals Herceptin, die de signalen van de receptoren blokkeren, stoppen tumorprogressie bij sommige patiënten. Echter, niet alle patiënten tumoren reageren, terwijl sommigen steeds resistent worden. Verschillende medicijnen die interfereren met andere stappen in de signaalweg kunnen de respons van patiënten verbeteren, maar er is weinig bekend over deze moleculen.

Marcelo G. Kazanietz, PhD, professor in farmacologie aan de Universiteit van Pennsylvania School of Medicine en collega's, meldt nu dat een eiwit genaamd P-Rex1 cruciaal is voor de signaaloverdracht van ErbB-receptoren. Bovendien bleek dat P-Rex1 overexpressie is in bijna 60 procent van de geteste borstkankermonsters, en patiënten die wier tumoren P-Rex1 uitdagen, waren meer kans om metastase te ontwikkelen, in vergelijking met die wier tumoren geen P-Rex1 hadden uitgedrukt.

"We hebben een stroomafwaartse doelstelling van de ErbB-receptoren geïdentificeerd die belangrijk zijn voor kankercel proliferatie, migratie en metastase," zegt Kazanietz. "Inzicht in hoe deze route werkt, moet ons in de toekomst nieuwe geneesmiddelen of therapeutische benaderingen kunnen vinden."

Het onderzoek van het team staat op de cover van het 22 december nummer van Moleculaire cel.

Een bekende familie

De ErbB-familie van receptoren is bekend in de kankerwereld. De familie omvat de epidermale groeifactor receptor (EGFR, ook bekend als ErbB1); ErbB2 (ook bekend als HER2 / neu), dat is het doel van Herceptin; Evenals ErbB en ErbB4.

Vorige werk van Kazanietz en anderen stelde voor dat de receptoren zich zouden kunnen vertrouwen op kleine eiwitten in de Rac-weg om hun signaal te verzenden. Om uit te vinden of dat het geval was, onderzochten Kazanietz en collega's menselijke borstkankercellijnen en bleek dat een Rac pathway-eiwit, P-Rex1, in veel cellijnen overexpressie vergeleken met normale mammarycellen. Het team vond ook dat P-Rex1 aanwezig is in sommige borsttumoren, in het bijzonder die die de Her2 / neu receptor of oestrogeen receptor uitdrukken en behoren tot het luminale subtype.

"We vonden dat ongeveer tweederde van de patiëntmonsters zeer hoge niveaus van P-Rex1-expressie in tumorcellen hadden in hun lymfeklieren," zegt Kazanietz. "Er lijkt een verband te bestaan ​​tussen de expressie van P-Rex1 in de tumorcellen en De capaciteit van deze cellen om te metastasen. En omdat P-Rex1 waarschijnlijk essentieel voor celmigratie is en migratie essentieel is voor metastase, vinden we het blokkeren van deze weg het risico op metastase kunnen verminderen."

P-Rex1 kan belangrijk zijn voor een aantal andere kankerbevorderende pathways. Bijvoorbeeld, oestrogeen-receptor signalering lijkt ook op P-Rex1 te zijn, wat betekent dat gerichte remmers van P-Rex1 reacties op anti-oestrogeen therapieën zoals tamoxifen kunnen verbeteren.

De auteurs hebben ook vastgesteld dat P-Rex1 ook wordt gebruikt door een andere receptor, CXCR4, die onlangs in veel kankerstudies is aangetoond. Hoewel P-Rex1 niet gebruikt wordt in talrijke trajecten tijdens kankergroei, komt het niet uit in veel normale weefsels. "Dat geeft ons een zeer goed doel. Het is echt kankerspecifiek," zegt Kazanietz. "Wat P-Rex1 ook uitgedrukt is In sommige subtypes van borsttumoren kan het een uitstekend prototype zijn voor toekomstig gepersonaliseerd medicijn."

Preklinische gegevens uit andere groepen ondersteunen het belang van de racweg in kanker, volgens Kazanietz. En kleine moleculair remmers die eiwitten blokkeren in de Rac-weg lijken te hebben sterke anti-kanker effecten in model systemen, hoewel hun gebruik bij patiënten nog steeds moet worden getest.

Opmerkingen:

Dit werk is ondersteund door subsidies van het National Cancer Institute en de Susan Komen Foundation for the Cure.

Maria Soledad Sosa en Cynthia Lopez-Haber van de Penn Department of Pharmacology waren mede-eerste auteurs op het onderzoek. Extra co-auteurs omvatten Hongbin Wang en Mark A. Lemmon van Penn; Chengfeng Yang van de Michigan State University, East Lansing; John M. Busillo, Jiansong Luo en Jeffrey L. Benovic van de Universiteit van Thomas Jefferson, Philadelphia; Andres Klein-Szanto, van Fox-Chase Cancer Center, Philadelphia; Hiroshi Yagi en J. Silvio Gutkind van het National Institute of Dental and Craniofacial Research, Bethesda, MD; En Ramon E. Parsons van het Universitair Medisch Centrum van Columbia, New York.

Bron: Universiteit van Pennsylvania School of Medicine

The Blockchain and Us (Video Medische En Professionele 2018).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Vrouwen gezondheid