Ongeëvenaarde weergave van eiwitvouwen kan helpen bij het ontwikkelen van hersenziektherapieën


Ongeëvenaarde weergave van eiwitvouwen kan helpen bij het ontwikkelen van hersenziektherapieën

Misfold een origami zwaan en het ergste dat er gebeurt is dat je met een lelijke papieren eend komt. Misfold een van de vitale eiwitten in je lichaam - elk moet op een bepaalde manier worden gevouwen om zijn functie uit te voeren - en het resultaat kan een verzwakkende neurodegeneratieve ziekte zijn, zoals Alzheimer's of Huntington's.

Er zijn geen geneesmiddelen voor zulke hersenverspillen, maar nu hebben Stanford-onderzoekers een belangrijke stap gemaakt die op een dag kan helpen bij het ontwikkelen van therapieën voor hen. Ze hebben letterlijk de deksel van een van de microscopische kamers afgedekt, waarin veel van de meest cruciale eiwitten van het leven worden gevouwen, getuige van een verrassend mechanisme, aangezien het tot nu toe verborgen vouwproces voor hun ogen is gebeurd.

Vrijwel alle eiwitten moeten worden gevouwen, hetzij in primitieve organismen, zoals bacteriën of multicellulaire wezens zoals mensen. Vele worden geleid door het proces door moleculen genaamd chaperonen, waarvan een gespecialiseerde subset - chaperonines - veel van de meest complexe eiwitten vouwt.

Vouwende bacteriën is gedetailleerd bestudeerd, maar Judith Frydman, een professor in de biologie die het onderzoek van Stanford leidde, zei dat dit de eerste keer is dat iemand het vouwproces in hogere organismen heeft gezien.

"Het mechanisme van vouwen die we in de chaperonine zagen, verschilt erg van wat we verwacht hadden en van wat er in bacteriën is gezien," zei Frydman. "Het was echt verrassend en we zijn nog steeds verbaasd dat het gewerkt heeft. Dit chaperonine lijkt te voorzien Een unieke chemische omgeving."

Chaperonines zijn gevormd als een vat, met twee ringvormige kamers die elkaar aan elkaar zijn aangebracht. Aan het open einde van elke ring is een deksel die op een spiraalvormige manier opent en sluit, net als de diafragma van een camera, iets wat Frydman's team in 2008 heeft ontdekt terwijl hij de chaperonine genaamd TRiC bestudeerde. Sindsdien hebben ze gewerkt om de puzzel op te lossen hoe een eiwit wordt gevouwen zodra de chaperonine het heeft grijpen, de camera in de kamer trekt en de opening is gesloten. Een document waarin hun bevindingen zijn beschreven, werd eerder dit jaar gepubliceerd Cel.

Frydman zei dat er twee waarschijnlijke manieren waren waarop een eiwit, aanvankelijk een lineaire keten van moleculen (aminozuren) theoretisch in de kamer kon worden gevouwen.

Eén is mechanisch, waarbij de kamer op het eiwit vasthoudt en het fysiek in de juiste vorm duwt.

'De andere is dat wanneer het deksel sluit, de chaperonine het proteïne laat gaan, maar sommige speciale chemische eigenschappen in deze kamer maken het op een of andere manier aan het vouwen,' zei ze. 'Ons bewijs is dat dit mechanisme het juiste is.'

De enige manier om te weten welk mechanisme het werk was, was om in de kamer te zien terwijl de vouw gebeurde, maar het openen van de deksel zou niet werken, omdat de vorm van de hele kamer verandert volgens de beweging van de deksel. Wanneer de dekselswind openen, openen ook de muren van de kamerspiraal en het eiwit drijft weg.

Om te zien wat er gebeurde, ontwikkelde Frydman's team een ​​chemische "truc" waarmee ze het deksel op de kamer kunnen verwijderen, maar de muren van de kamer in de buurt kunnen sluiten, alsof het deksel spiraalde.

Toen ze de dekselkamer gesloten hadden, liet de chaperonine het eiwit vrijwel vrijwel opvouwen. Net als een lange ballon die uit de grip van een kind gleed voordat het in een giraf kon worden gevouwen, droeg het eiwit gewoon weg.

De uitdaging bleek toen uit te gaan hoe het eiwit werd vrijgegeven.

"Een van de redenen waarom het mechanische model om het eiwit in vorm te drukken zonder te laten gaan was voorgesteld, was omdat er geen duidelijke manier was om deze chaperonine los te laten van het eiwit," zei Frydman.

Wanneer een eiwit wordt gevangen voor het vouwen door TRiC, wordt het vastgehouden door acht bindingsplaatsen langs de muren van de kamer. Tussen elke bindende plaats is een kleine lus. Frydman's team vermoedde dat de lussen tijdens het sluitingsproces op een of andere manier het eiwit zouden kunnen afscheiden en in de vouwkamer laten vallen. Een van haar studenten maakte mutaties in de lus. Toen de onderzoekers experimenten uitvoerden waarin TRiC-chaperonines uitgerust met gemuteerde lussen werden afgesloten, bleef het eiwit geplaatst. Het kan ook niet vouwen.

"Dat suggereert dat de manier waarop deze chaperonine zijn eiwitten vouwt, is door ze vrij te laten in een gesloten kamer die zeer speciale chemische eigenschappen heeft," zei Frydman.

"Dit mechanisme van vrijlating is volledig verschillend van wat in een ander chaperon is gezien. Dat was heel, heel verrassend."

Het experimentele werk dat in het Cell paper is beschreven, werd gedaan met behulp van een eenvoudiger versie van TRiC, uit een enkelvoudig organisme, dan in multicellulaire organismen werd gevonden, aldus Frydman, omdat de eenvoudiger versie veel gemakkelijker is om te manipuleren.

'Nu zijn we geïnteresseerd in het terugkeren naar het eukaryote complex [multi-cellulaire] complex, waar elke bindingsplaats in de vouwkamer verschilt en elke loslusschroef is anders,' zei Frydman. 'Ik vind dit echt heel interessant Mogelijkheden om te onderzoeken hoe dit in hogere organismen werkt. Omdat TRiC veel ziektegekoppelde eiwitten helpt vouwen en centraal staat om cellen te beschermen tegen misfoldende ziekten zoals de ziekte van Huntington, kan dit werk veel therapeutische toepassingen hebben.

Bron: Stanford University

Psywar - The real battlefield is the mind (Video Medische En Professionele 2021).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Ziekte