Verstoord kanker drug delivery beter dan alles in één gaan


Verstoord kanker drug delivery beter dan alles in één gaan

Het feit dat het behandelen van kankerpatiënten met meerdere drugs vaak resulteert in betere resultaten dan een enkele medicijnbehandeling is al lang bekend bij het medisch beroep. Echter, een MIT studie gepubliceerd in het 11 mei nummer van Cel Heeft zojuist aangetoond dat de volgorde en timing van het toedienen van drugs ook een dramatische impact kan hebben.

Uit de studie bleek dat verbazingwekkende doses erlotinib en doxorubicine, twee goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, een dramatische verbetering hebben van het doden van een bepaald kwaadaardig type borstkankercellen. Onderzoeksleider Michael Yaffe, de professor Biologie en Biologische Engineering van David H. Koch bij MIT, werkt momenteel samen met onderzoekers van het Dana-Farber Cancer Institute om toekomstige klinische proeven uit te voeren van een versteende drugstherapie die beide drugs gebruikt.

De onderzoekers concentreren hun studie op een drievoudig negatief type borstkankercellen, d.w.z. de cellen hebben geen overactieve oestrogeen, noch progesteron- of HER2-receptoren. Ongeveer 16% van de gevallen van borstkanker zijn drievoudige tumoren, die veel agressiever zijn in vergelijking met andere vormen van kanker en voornamelijk invloed hebben op jongere vrouwen.

Yaffe, die de complexe celverwijzingspaden bestudeerde die de dynamiek van cellen gedurende bijna tien jaar bestudeert, verklaart:

"Voor drievoudige negatieve borstkankercellen is er geen goede behandeling. De standaard van zorg is combinatiechemotherapie, en hoewel het een goede eerste responsfrequentie heeft, ontwikkelen een significant aantal patiënten recidiverende kanker."

Yaffe's onderzoek had betrekking op het onderzoeken van celgroei, celverdeling en celdood, omdat deze pathes vaak wisselvallig worden in kankercellen, waardoor de celgroei zelfs zonder aanwezigheid van enige stimulus en signalen negeert wanneer ze celmoord moeten ondergaan. Yaffe veronderstelde dat staggerende door drugs geïnduceerde veranderingen in de signaalwegen een kankercel in een minder kwaadaardige toestand zouden kunnen omzetten.

Hij zegt:

"Onze eerdere systemen-biologie werk had ons gepresteerd op het idee dat u mogelijk een cel zou kunnen runnen uit een staat waarin slechts een fractie van de tumorcellen reageerde op chemotherapie in een staat waar veel meer van hen reageerden door hun therapeutisch omzetten van hun Signalering netwerken op een zeer tijd afhankelijke manier."

Yaffe en zijn collega Michael Lee, een postdoc en toonaangevende auteur van de studie, besloten om te onderzoeken of kankercellen gevoelig zouden kunnen zijn voor DN-schadelijke medicijnen, die de basis vormen van de meeste chemotherapieën, door eerst een ander geneesmiddel te geven, dat een van de Onregelmatige wegen die oncontroleerbare celgroei bevorderen. Ze gebruikten verschillende tijdschema's die verschillende combinaties van 10 DNA-schadelijke geneesmiddelen analyseren, samen met ongeveer een dozijn andere kankerwegremmerende geneesmiddelen.

Lee legt uit:

'We dachten dat we een reeks drugs zouden herproberen die iedereen al had getest, maar we zouden rimpels in de vorm van tijdsvertragingen plaatsen, die we van biologische redenen belangrijk vonden. Ik denk dat, als het niet gewerkt had, we zouden hebben gekregen Veel pushback, maar we waren redelijk overtuigd dat er veel informatie op de tafel was gelaten door iedereen. '

De beste resultaten van alle combinaties werden bereikt met een voorbehandeling van erlotinib, gevolgd door doxorubicine, een algemeen chemotherapeutisch middel. Erlotinib is FDA goedgekeurd voor de behandeling van alvleesklierkanker en sommige soorten longkanker en werkt door het blokkeren van de epidermale groeifactor (EGF) receptor, een eiwit dat op het oppervlak van de cellen voorkomt. Als de EGF-receptor constant actief is, zoals bij veel kankercellen, stimuleert het een signaalweg, die ongecontroleerde celgroei en -afdeling bevordert.

Zij ontdekten dat door het toedienen van erlotinib tussen 4 en 48 uur voorafgaand aan toediening van doxorubicine drastisch verhoogde kankercellen overlijden. Tot 50% van de triple-negatieve cellen werden gedood door de doseringen van de twee geneesmiddelen te verduisteren, in vergelijking met 20% wanneer beide geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend. Zij ontdekten dat voorbehandeling met erlotinib ongeveer 2.000 genen heeft geraakt, waardoor de wegen die betrokken zijn bij ongecontroleerde groei tot gevolg hebben.

Lee legt uit:

"In plaats van te kijken naar dit klassieke drievoudige type tumor, die erg agressief en snelgroeiend en metastatisch is, verliezen ze hun tumorigenische kwaliteit en worden een ander type tumor dat eigenlijk vrij unaggressief is en heel makkelijk te vermoorden."

Zij vonden ook dat doxorubicine minder effectief werd dan een vrijstaand geneesmiddel, als de geneesmiddelen in omgekeerde volgorde werden toegediend.

De behandeling werd waargenomen om te werken in kankercellen die in een laboratoriumschotel werden gegroeid, evenals bij muizen met tumoren. Bij de eerste behandeling met erlotinib, gevolgd door docorubicine, bleken de resultaten een afname van tumoren zonder hergroei gedurende de 2 weken duur van het experiment, in tegenstelling tot chemotherapie alleen of beide medicijnen gelijktijdig toegediend, toen de tumoren aanvankelijk daalden, maar toen groeiden terug.

Om de dynamiek van de verhoogde tumormoord te onthullen en voor het identificeren van een biomarker voor drugrespons, gebruikte het team een ​​combinatie van high-throughput metingen en computermodellering. Zij merken op dat de behandeling het meest effectief bleek in een subset van drievoudige negatieve borstkankercellen met de hoogste niveaus van EGF-receptoractiviteit. Artsen zouden dus tumoren van patiënten moeten kunnen screenen om vast te stellen welke patiënten mogelijk de beste reactie hebben op deze nieuwe behandeling.

Volgens Yaffe zou het concept van verbluffende drugshandeling om een ​​maximale impact te bereiken, kunnen worden toegepast in een breed scala aan therapieën. Het team ontdekte soortgelijke verhogingen bij tumormoord door HER2-positieve borstkankercellen met een HER2-remmer te behandelen, gevolgd door een DNA-schadelijk middel, en ook goede resultaten met erlotinib en doxorubicine in sommige soorten longkanker.

Lee zegt:

"De drugs zullen voor elk kankergeval verschillend zijn, maar het concept dat de tijdverspreide remming een sterke determinant van effectiviteit is, is universeel waar. Het is gewoon een kwestie van het vinden van de juiste combinaties."

Yaffe zegt dat de ontdekking ook de betekenis van systeembiologie onderstreept bij het bestuderen van kanker, en concludeert:

"Onze bevindingen illustreren hoe systeemtechnische benaderingen naar celsignaal kunnen grote potentieel effect hebben op ziektebehandeling."

Isolation - Mind Field (Ep 1) (Video Medische En Professionele 2019).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Vrouwen gezondheid