Koude virus proteïnen geven nieuwe aanwijzingen voor kankertherapie


Koude virus proteïnen geven nieuwe aanwijzingen voor kankertherapie

Een nieuwe studie van wetenschappers in de VS suggereert dat koude virussen verrassend waardevolle bondgenoten kunnen zijn in de strijd tegen kanker. De bevindingen, gepubliceerd op 12 oktober in Cel , Onthullen hoe kleine eiwitten in een soort koud virus, moleculaire mechanismen in gezonde cellen kapot maken, kankerbestrijdingsgenen stil maken en vormen verspreidende 3D-polymere banen die cellulaire agens van groei en kankeronderdrukking overwinnen.

Studieleider Clodagh O'Shea is een assistent professor in het Laboratorium voor Moleculaire en Celbiologie aan het Salk Instituut voor Biologische Studies in La Jolla, Californië. In een persverklaring legt ze uit hoe we ooit kanker gezien hebben als een "zwarte doos" en ontdekte vervolgens een "sleutel die opende dat de doos de interacties tussen kleine DNA-tumorvirusproteïnen en cellulaire tumoronderdrukkomplexen onthult".

"Maar zonder de structuur van de eiwitten die ze gebruiken om cellen aan te vallen, konden we niet verliezen hoe deze kleine wapens over veel grotere tumoronderdrukkers winnen," zegt O'Shea.

E4-ORF3, een kankerverwekkend "Swiss Army Mes" Protein

De onderzoekers beslisten E4-ORF3 te onderzoeken, een kankerverwekkend eiwit dat door adenovirus wordt gecodeerd, een grote groep DNA-virussen die koude virussen bevatten.

Een van de manieren waarop E4-ORF3 kanker bevordert, is door het voorkomen van het p53-tumor suppressor eiwit van binding aan zijn doelgenen. O'Shea's lab ontdekte dit ongeveer twee jaar geleden.

P53 staat bekend als de 'voogd van het genoom' voor zijn belangrijke rol bij tumoronderdrukking. Het veroorzaakt cellen met beschadigd DNA, een kenmerkend kenmerk van kanker, om celmoord te plegen ("apoptose"). Die weg is geïnactiveerd in bijna elke bekende menselijke kanker, waardoor kankercellen ongemarkeerd vermenigvuldigen.

Door het p53 te silderen maakt het E4-ORF3-eiwit ook het mogelijk adenovirus vrij te repliceren in geïnfecteerde menselijke cellen.

O'Shea zegt E4-ORF3 "creëert letterlijk zip-bestanden van p53 target genen door ze te comprimeren totdat ze niet langer kunnen worden gelezen" .

Het eiwit "zelf-assembleert" in cellen als een versteurde, 3D-web die verschillende tumor suppressor eiwit complexen snijdt en inactivert.

Dit is ongewoon voor een polymeervormend eiwit: meestal vormen ze stijve, uniforme ketens.

De eerste auteur Horng Ou, een postdoctorale onderzoeker in het lab O'Shea, beschrijft E4-ORF3 als het "Zwitserse legermes" van het virus:

"Het assembleert zich in iets dat zeer veelzijdig is. Het heeft de mogelijkheid zich te bouwen in allerlei verschillende vormen en maten die de vele defensies van een gastcel kunnen vastleggen en deactiveren," aldus Ou.

Nieuwe technieken onthullen hoe E4-ORF3 "Ultrastructure" in de Cell Nucleus assembleert

In samenwerking met onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Diego (UCSD), gebruikte O'Shea's team nieuwe technieken om te laten zien hoe E4-ORF3 in een nucleaire polymeer-ultrastructuur in elkaar komt.

Dit was niet mogelijk met coventiële elektronenmicroscopie. Maar dankzij de nieuwste technologie en vaardigheden van het team van het UCSD in zijn National Center for Microscopy and Imaging Research, geleid door mede-auteur Mark Ellisman, De onderzoekers konden het E4-ORF3 polymeer buigen, weven en draaien door de kern :

"Het lijkt een enkel herhalend patroon te hebben en creëert een matrix die verschillende tumoronderdrukkers vastlegt en stilt p53 doelgenen," zegt O'Shea.

In eerste instantie vormt het eiwit een dimer, bestaande uit twee subeenheden. In deze vorm negeert het zijn cellulaire doelen. Het team vroeg zich af, het is alleen wanneer het een polymeer vormt dat E4-ORF3 agressief bindt tegen tumor suppressor doelen.

Zo hebben ze dit idee getest. Ze gefuseerd E4-ORF3 polymeer mutanten met laminaat, een cellulair eiwit dat tussenliggende filamenten assembleert die de cellen stabiel en sterk maakt.

Binnen de kern werden de gefuseerde eiwitten samengesteld in cilindrische superstructuren die de functie van PML, een tumoronderdrukkend eiwitcomplex binden en verstoren.

Implicaties: Tumor-Busting Virussen?

De onderzoekers hopen dat hun bevindingen wetenschappers zullen helpen om kleine drugsmoleculen te creëren die tumoren vernietigen op een manier die lijkt op de E4-ORF3- en laminaatcombinatie die ze hebben getest: doordat ze grote cellulaire componenten binden en verstoren waardoor kankercellen ongemerkt kunnen prolifereren.

Het begrijpen van meer over de cell-hijacking mechanismen die virussen gebruiken kunnen verdere aanwijzingen geven in hoe u behandelingen ontwikkelt die tumorcellen ondermijnen. Bijvoorbeeld, Het kan mogelijk zijn om "virusbrekende" virussen te ontwerpen als basis voor een zelfbehoudende kankertherapie .

Dergelijke virussen zouden alleen kankercellen kunnen vernietigen omdat ze alleen in cellen kunnen bloeien waar de p53 tumor suppressor was uitgeschakeld. En als die cel vernietigd is, dan zullen de kopieën van het gemanipuleerde virus de overblijvende kankercellen overal in het lichaam zoeken en doden.

De onderzoekers zeggen dat ze dergelijke virussen moeten manipuleren, je zou eerst een manier moeten vinden om E4-ORF3's mogelijkheid om p53 in gezonde cellen te inactiveren, uit te schakelen: anders zouden de virussen ook gezonde cellen opzoeken. Maar je kan E4-ORF3 helemaal niet verwijderen, omdat het een aantal handige functies heeft: bijvoorbeeld, kan het virus in de eerste plaats repliceren.

Deze subtiele punten helpen het belang van de gedetailleerde, nauwlettende inspanningen te illustreren die nodig zijn om alle nuances van virale eiwitstructuren, functies en interacties te begrijpen, voor E4-ORF3 en soortgelijke eiwitten, kunnen worden gebruikt bij kankertherapieën.

Fondsen uit de National Institutes of Health, de Amerikaanse Kankervereniging, de Sontag Foundation, de Arnold en Mabel Beckman Foundation, en de Stichting Anna Fuller hielpen het onderzoek te betalen.

The Making of... Nederlands Dagblad (Video Medische En Professionele 2018).

Sectie Kwesties Op De Geneeskunde: Ziekte